癌症研究中衰老的重要性

癌症是一种与衰老相关的疾病，但在老年动物模型中很少对其进行研究，老年人在癌症临床试验中的代表性往往不足。为了进一步了解癌症并找到更好的治疗方法，需要对生物衰老在癌症中的作用进行更多研究，并且临床试验必须招募更多老年患者。

癌症是一组疾病，其中正常细胞获得特定的“驱动”突变，导致它们转化为高度有丝分裂的恶性细胞，形成肿瘤，并最终扩散到体内的其他组织。目前存在可以提高患者生存率的治疗方法，但癌症仍然是仅次于心血管疾病的世界第二大死因。尽管癌症会影响儿童、青少年和年轻人，但大多数人在五六十岁以后才被诊断出来（图1）。这种年龄依赖性也反映在死亡率统计数据中。在全球范围内，70岁及以上人群承担着癌症死亡负担的一半（每年约500万人死亡），另有40%的负担由50至70岁的人群承担。因此，癌症被认为是一种与衰老相关的疾病。有趣的是，许多构成癌症1标志的生物学过程与衰老2的标志重叠，包括基因组不稳定性、异常蛋白质稳态、端粒磨损、炎症加剧和细胞衰老增加，这表明存在生物学联系。

图1：美国（2015-2019年）人类癌症发病率随年龄变化的标准化曲线。

数据来源，SEER（ https://seer.cancer.gov/statistics-network/ ）；本图的灵感来自参考文献11中的图1b。参见参考文献11和其他关于“适应性肿瘤发生”概念的有趣相关著作，这些著作在进化的背景下解释了癌症发病率的年龄依赖性。

尽管流行病学统计数据清晰，并且衰老和癌症生物学之间存在相似之处，但大多数关于癌症的临床前研究都忽略了该疾病的衰老维度。通常，小鼠研究使用6-8周龄的年轻动物3，相当于大约15-20岁的人类。在临床研究中似乎也存在脱节，因为老年人——特别是75岁以上的老年人——在临床试验4中的代表性不足。这是一个重要的问题，因为老年患者往往比年轻患者有更多与衰老相关的生理衰退状况，例如虚弱和肌少症，以及更多合并症（通常导致多药治疗）。所有这些因素都会影响治疗的安全性和有效性。令人鼓舞的是，美国食品药品监督管理局（FDA）最近发布了关于将老年人纳入癌症临床试验的指南，正式承认了这一重要差距。尽管趋势正在发生变化，但在癌症研究中对衰老的研究仍处于起步阶段。

癌症的一个根本原因是在原癌基因或抑癌基因中获得体细胞驱动突变。体细胞突变驱动肿瘤发生这一事实通常被认为是解释为什么大多数癌症的发病发生在中年和老年：如果体细胞突变随着时间的推移而积累，那么年龄的增长会逐渐增加达到癌症启动所需的致癌突变阈值的风险。虽然这有一定的道理，但这时间推移的解释过于简单。长寿物种，如裸鼹鼠、某些种类的蝙蝠、大象和蓝鲸，具有抗癌性5，大型哺乳动物的癌症发生率并不高于小型哺乳动物6，尽管它们包含的细胞数量要多得多（这被称为佩托悖论）。这表明动物已经进化出各种抑制肿瘤的机制，其中许多机制仍有待确定。有趣的是，最近的一项研究还表明，在长寿哺乳动物物种中，体细胞突变的积累速度往往较慢，这表明体细胞突变率本身也受到进化约束7。总而言之，这些观察结果表明，癌症发病率的年龄依赖性不仅仅是时间推移的结果，它也部分由生物学因素决定（这些因素本身可能受衰老的影响）。

癌症中年龄依赖性难题的另一个部分并非来自癌细胞的生物学特性，而是来自其衰老的环境。越来越多的证据表明，“肿瘤微环境”在获得癌症标志性特征1,3中起着决定性作用。肿瘤基质及其附近几种类型的非恶性细胞（包括成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞和干细胞）不仅仅是旁观者，而是与癌前细胞和癌细胞相互作用，促进肿瘤发生和发展。越来越多的证据表明，与衰老相关的生物学变化会影响肿瘤相关基质细胞对疾病进程的影响3。例如，最近发现，特异性地在基质中诱导细胞衰老以模拟生物衰老会产生慢性炎症的促肿瘤环境8。最近在小鼠黑色素瘤模型中也发现，衰老的成纤维细胞可以驱动肺转移和治疗耐药性9，以及唤醒休眠的转移细胞。除了肿瘤微环境外，全身环境也会随着年龄的增长而发生变化，这些变化会促进肿瘤进展10。因此，越来越清楚的是，许多与衰老生物学和宿主年龄相关的因素共同作用，创造了一个不仅可以促进肿瘤发生，而且还会影响肿瘤进展和转移，甚至影响癌症治疗耐药性的环境。

如果我们要全面了解癌症并开发新的更好的治疗方法来帮助癌症患者，那么必须更好地了解衰老环境在癌症发展和治疗反应中的作用。收集更多关于老年患者治疗结果的临床数据也很重要，以便更好地指导老年医学领域的临床实践。Nature Aging有兴趣认识和支持所有这些努力。我们鼓励在实验室（如上例所示）、临床或社会环境中研究衰老与癌症交叉领域的研究人员考虑向该期刊投稿。

参考文献
Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Cell 144, 646–674 (2011)。

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López-Otín, C. et al. Cell 153, 1194–1217 (2013)。

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Fane, M. & Weeraratna, A. T. Nat. Rev. Cancer 20, 89–106 (2020)。

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