AAV基因疗法：罕见病治疗的潜在突破

七岁的加拿大儿童迈克尔·皮拉沃拉在18个月大时被诊断出AP4M1基因突变。到两岁时，他被诊断患有50型遗传性痉挛性截瘫，这是一种极其罕见的疾病，其特征是发育迟缓、小头畸形、言语障碍以及站立和行走能力受限。

最近，加拿大儿童医院和波士顿儿童医院等机构的研究团队采用了腺相关病毒（AAV）疗法，使用AAV9血清型作为载体。通过鞘内注射，他们将正常的AP4M1基因引入迈克尔的体内。经过一段时间的治疗，迈克尔病情有了显著改善；他现在可以长时间地踮着脚尖站立，并借助辅助设备行走。迈克尔并不是第一个受益于AAV基因疗法的患者。经过几十年的发展，AAV基因疗法在治疗各种疾病方面取得了突破，包括肿瘤、血液疾病、视网膜疾病和遗传性耳聋，为许多患者带来了希望。
基因疗法包括将治疗性外源基因递送至人体内的靶细胞，旨在纠正基因缺陷或异常。这种方法超越了传统药物的局限性，能够对多种疾病进行精确治疗，并具有彻底治愈疾病的潜力。

基因治疗载体通常分为病毒性和非病毒性两类，病毒载体具有宿主范围广、作用时间长等优点。因此，基因治疗通常采用病毒载体作为递送系统。除了AAV外，常用的病毒载体还包括腺病毒（AdV）、逆转录病毒（RV）和慢病毒（LV）。
AAV具有三个显著特点。首先，它非常安全。数据表明，超过一半的人群感染过AAV，但没有出现任何疾病。目前，科学家们在临床应用中使用重组AAV（rAAV）。这种病毒已去除96%的野生型AAV基因，是非复制性的，并且基因组整合率和免疫原性低，进一步确保了安全性。其次，rAAV提供持久的表达。它可以在靶细胞中维持外源基因的长期表达，这对于需要持续治疗效果的遗传疾病尤为重要。最后，它具有广泛的宿主范围，能够感染各种哺乳动物细胞，包括分裂细胞和非分裂细胞。
鉴于这些特性，AAV载体被认为是目前最具前景的基因治疗递送系统，在治疗各种遗传性和罕见疾病方面具有独特的优势。数据显示，超过70%的基因递送药物使用AAV作为载体。在巨大的市场潜力和大量的患者需求的驱动下，许多制药公司和研究团队正在积极推进他们的研究。目前，全球已有八种AAV基因疗法产品获批上市。在临床应用中最常用的AAV载体包括AAV1、AAV2、AAV5、AAV8和AAV9，这些载体已成功应用于先天性失明、血友病和脊髓性肌萎缩症等疾病的基因治疗，涵盖眼科、血液科和神经科。

尽管AAV基因疗法前景广阔，但其向临床应用的转化仍面临多重挑战。专家指出，目前的基因疗法主要针对单基因遗传病，而多基因遗传病和获得性疾病的疗法仍在研发中。此外，基因疗法的安全性和有效性需要进一步观察。