抗衰老策略

1. 限制卡路里

限制卡路里 (CR) 指的是一种饮食方法，在这种方法中，人们有意减少饮食中的卡路里摄入。这包括将卡路里摄入量控制在低于他们通常的每日摄入量或低于类似个体的每日卡路里摄入量。然而，限制卡路里仍然应该提供身体所需的必需营养素，因为未能做到这一点会导致各种不良后果，包括营养不良。

在20世纪末，关于CR的研究扩展到了与之密切相关的灵长类动物，例如恒河猴。威斯康星大学(UW)进行了一项为期二十多年的长期限制卡路里研究，涉及76只成年恒河猴。结果表明，CR延缓了恒河猴各种疾病的发病（2.9倍）和死亡率（3.0倍）。2015年，国家老龄化研究所(NIA)和国家卫生研究院(NIH)在糖尿病肾脏疾病项目下开展的一项随机试验显示，为期2年的CR显著降低了心脏相关代谢问题的风险。此外，它还导致了身体每日能量分配的调整，体重变化，所有这些都没有对受试者的生活质量产生负面影响。

从分子生物学的角度来看，限制卡路里对mTOR和AMPK信号通路具有调节作用。限制卡路里可以增强AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活性并抑制mTOR信号通路。这两个通路都与衰老密切相关，许多抗衰老药物的开发策略都涉及激活AMPK或抑制mTOR。

2. AMPK 通路的激活

细胞必须调整其能量供应和营养支持以维持新陈代谢。真核细胞进化出了一个复杂的系统，利用AMP活化蛋白激酶(AMPK)（一种丝氨酸/苏氨酸激酶）来感知细胞内ATP的水平。在能量供应不足的情况下，AMPK磷酸化特定的酶和位点，增加ATP的生成，同时减少ATP的消耗。

在高等真核生物中，AMPK通过直接结合腺苷核苷酸来感知剩余的可用能量。当能量利用发生变化时，例如ATP/ADP或ATP/AMP比率发生变化，AMPK通过其激活激酶的构象变化而被激活。一旦被激活，AMPK就可以磷酸化多个信号通路中的关键蛋白，包括mTORC1、脂质稳态、糖酵解和线粒体稳态，以增加分解代谢并减少合成代谢。除了直接调节这些通路中的关键酶外，AMPK还通过靶向转录调控因子来维持细胞代谢。在能量胁迫期间，AMPK直接磷酸化多个通路中的关键因子以恢复能量平衡。AMPK对代谢的影响大致可分为两类：抑制合成代谢以减少ATP消耗，以及刺激分解代谢以增强ATP的产生。

AMPK特异性地调节线粒体过程以维持稳态。这包括控制线粒体生物发生以调节线粒体数量，调节细胞内线粒体网络的形状，以及控制自噬和线粒体自噬以维持线粒体质量。

AMPK之所以特别引人关注，是因为它具有作为治疗糖尿病、肥胖症、脂肪肝甚至癌症等代谢紊乱的治疗靶点的潜力。目前，二甲双胍是一种用于治疗2型糖尿病的药物，并且已广泛应用于涉及AMPK通路的抗衰老研究中。二甲双胍对人类具有潜在延长寿命作用的主要证据是基于2014年发表的一项回顾性试验。该研究涉及约18万名个体，其中约9万人是糖尿病患者，平均观察期为2.8年。结果显示，与磺酰脲类药物组相比，用二甲双胍治疗的糖尿病患者的生存率显著提高。调整后的生存率甚至超过了匹配的非糖尿病组。

3. mTOR 的抑制

mTOR（雷帕霉素哺乳动物靶标）在体内以两种复杂的形态存在，分别称为mTORC1和mTORC2。它可以感知氨基酸、生长因子、胰岛素、氧气和ATP的浓度。当这些成分丰富时，mTOR复合物被激活，导致蛋白质、核酸和脂质的合成。同时，mTOR抑制自噬并将葡萄糖代谢从有氧代谢（氧化磷酸化）转向无氧代谢（糖酵解）。
mTOR的长期激活会导致不受控制的生长效应，促进细胞和机体衰老，甚至可能缩短个体的寿命。mTORC1可以诱导线粒体氧化应激，增强多种炎症因子的表达，并抑制自噬。抑制mTOR通路已成为抗衰老研究的重点。此外，越来越多的已知可以延长寿命和延缓衰老的机制被发现与mTOR抑制有关，包括自噬、卡路里限制和二甲双胍。
4. GH/IGF-I轴（生长激素-胰岛素样生长因子轴）的抑制
GH/IGF-1轴是体内重要的内分泌通路，主要由生长激素(GH)及其受体(GHR)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及其受体(IGF-1R)组成。该轴促进细胞增殖和骨骼生长，并调节体内的发育和代谢过程。GH通过直接与靶细胞结合，IGF-1通过自分泌和旁分泌机制，都可以独立发挥作用。然而，它们也相互作用；通常，GH不直接作用，而是刺激肝细胞响应信号释放IGF-1。IGF-1反过来可以通过下丘脑的作用抑制GH的释放，在这些两种激素之间形成一个反馈环路。
研究表明，补充GH和IGF-1并不能延缓衰老，并且可能导致代谢异常和癌症风险增加。相反，抑制GH/IGF-1轴的药物可能成为同时延长健康寿命和整体寿命的一种新方法。
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