衰老的标志：原因和后果

在过去的十年里，衰老领域取得了显著进展，许多临床前和临床研究都集中在衰老和与年龄相关的疾病上。López-Otín及其同事最近在《细胞》杂志上发表的一篇综述文章，对衰老的标志提出了更新的观点。这些作者进行了广泛的文献综述，并概述了衰老的12个标志，这些标志分为三类：主要的、拮抗的和整合的。这种更新的衰老模型全面涵盖了衰老过程的基本特征，并包括在与年龄相关的过程中起关键作用的新途径，例如菌群失调、慢性炎症和巨自噬受损。作者还做出了大量努力，将更新的衰老标志相互联系起来，以及与最近提出的健康标志联系起来。他们提供了一些模型机制解释的说明性例子。毫无疑问，这篇关于衰老标志的全面综述将成为未来研究的宝贵参考和起点。

虽然更新后的衰老标志为表征衰老表型提供了一个有价值的框架，但必须认识到，衰老是由一个在生物体整个生命周期中持续发生的机制复杂且相互关联的变化系列引起的。2013年引入最初的九个衰老标志时，我们对衰老机制的理解是有限的。从那时起，许多研究小组阐明了这一过程背后的各种机制，引入了随时间推移变化的顺序性和衰老的分子基础的概念。因此，建议衰老标志可以从结合关于衰老过程的时间和顺序方面的信息中获益。这篇评论旨在深入探讨支持衰老表型的关键机制及其与每个衰老标志以及彼此之间的联系。在此过程中，它建议从系统地描述和分类衰老标志转向一个力求剖析受影响表型的时间和原因的衰老模型。

衰老过程通常分为早期和晚期事件，衰老表型与潜在的分子事件之间有明显的区别。衰老包括分子、生理和表型变化，这些变化的临床意义以及短期或长期结果如果使用药理干预靶向治疗则会有所不同。因此，提出了一个“三轮齿轮”模型（图1）来描述衰老的早期（上游）、中期和晚期（下游）事件，这大致对应于López-Otín及其同事提出的衰老的主要、拮抗和整合标志。该模型中的所有齿轮都是相互连接的，一个轮子的运动（代表进展或积累）会引起所有其他轮子的运动。在这个模型中，建议细胞压力可能是衰老过程的初始触发因素之一，并认识到压力源的性质可能因细胞、组织和器官而异。
环境因素（例如，污染、感染、高温和低温）会诱发细胞压力并破坏基本的分子过程，导致表观遗传变化、转录噪声、染色质释放到细胞质中、细胞核和线粒体中的DNA损伤、翻译保真度下降、氧化应激和细胞膜破坏。后一个过程，尽管是一个长期存在的理论，并得到越来越多的数据支持，但与该组中的其他过程相比，研究相对较少。细胞压力的类型会影响细胞中哪些分子过程主要受到影响，但几种过程可能受到相同压力源的影响。衰老的早期事件是高度相互关联的，并且经常触发多种反应。如果没有专门的技术和测试，在临床环境中很少能获得这些技术和测试，那么检测这些早期的分子事件可能具有挑战性。由于细胞压力导致的分子改变和细胞过程的破坏会产生“拐点”，需要解决这些问题才能使细胞恢复健康状态。如果无法解决，在生物体一生中反复发生的压力所导致的分子变化会随着时间的推移而积累，最终在老年人中表现为衰老的“标志”。由于这些早期事件发生在衰老过程的初始阶段，因此它们为开发干预措施以减缓衰老的上游过程并延缓与年龄相关的疾病的发作提供了有吸引力的靶点。

衰老的中期事件包括对压力诱导的分子改变的细胞反应，并涉及细胞过程的调整以适应细胞不断变化的分子构成。这些生理反应旨在维持细胞稳态，并帮助细胞重新建立健康的平衡。衰老的中期事件包括炎症、蛋白质稳态、自噬、能量稳态、衰老和细胞代谢的重组，包括脂质、糖和蛋白质的感知和周转。虽然这些是自然的细胞过程，但它们的长期失调会改变细胞的状态，并最终表现为衰老的拮抗标志。衰老的中期事件是治疗干预的有希望的靶点，因为干预这些途径可以帮助预防细胞变化的进展并减缓细胞健康的恶化。

衰老的晚期事件涉及在分子和生理水平上发生的改变的表型表现，并且与López-Otín及其同事描述的衰老的整合标志密切相关。虽然衰老表型可能因组织而异，但它们都会导致器官功能的进行性恶化。衰老的晚期事件包括干细胞耗竭、免疫系统功能障碍（包括慢性炎症）、器官功能障碍、组织完整性丧失以及组织间相互作用和细胞间通讯的改变（包括菌群失调）。这些过程是相互关联的，并且可以相互影响。

目前，针对衰老表型的治疗方法主要集中在改善衰老症状，而不是针对潜在的分子和细胞机制。然而，认识到衰老表型对于破译衰老和与年龄相关的疾病的潜在机制至关重要。提出的衰老模型受到Campello及其同事最近发表的一篇综述的影响，该综述讨论了视网膜衰老的分子和代谢机制。它还受到同行讨论的启发，这些讨论涉及衰老的机制、生物体生命周期中发生的分子和生理变化以及专家和非专家都认为是“衰老”的表型变化。这个模型不是最终的，但应该作为新思想的参考，以及更深入地理解细胞和分子水平衰老的起点。希望这个模型能够帮助研究衰老的研究人员设计未来的机制研究，并开发可靠的衰老动物模型，而这些模型目前是有限的。

如果不解决导致衰老不同特征的分子和细胞机制，并且不剖析事件的时间和因果顺序，就无法完全理解衰老等复杂的生物过程。为了提供关于衰老的更全面的视角，已经提出了一个关于衰老标志的整合模型，这为呈现当前衰老相关过程的知识提供了一种新方法。尽管该领域最近取得了进展，但关于衰老机制的知识仍然还有很多需要学习。提出的模型并非旨在确立现状，而是旨在刺激衰老研究领域的讨论，指导该领域的未来努力，并为研究提供新的途径。这个“三轮齿轮”模型还可以帮助识别新的衰老测量方法，并为旨在逆转或减缓衰老的临床试验建立新的终点。正如本文所论述的，更好地理解衰老机制对于开发有效的干预措施至关重要，这些干预措施针对驱动衰老的分子途径和早期细胞事件，而不是仅仅解决一个或多个衰老表型。